神经元的活动不可避免地会产生代谢废物，而代谢废物的积累是导致许多神经系统疾病的主要原因。在大脑中，由数十亿个神经元共同形成了复杂的认知处理网络。组织液(ISF)如何在这个「迷宫」中寻找方向，并有效地清除大脑废物是神经科学中的一个重要的科学问题。尽管最近在关于脑电图(EEG)方面的研究表明，神经活动可以用于预测人类睡眠中的血流动力学和脑脊液振荡，并且其与不同大脑状态和麻醉方案下的胶质淋巴功能相关。然而，研究人员对于大脑如何进行有效的自我清理的机制仍然缺乏深入的认识。此外，目前我们也尚不清楚通过头皮或颅内脑电图(EEG)记录测量的粗糙的神经元活动是否与脑实质内脑脊液(CSF)-组织液的灌注存在一定的关联性。

  2024 年 2 月 28 日，来自美国圣路易斯华盛顿大学脑免疫学和神经胶质细胞(BIG)中心的研究人员在 Nature 正刊在线发表研究论文 「Neuronal dynamics direct cerebrospinal fluid perfusion and brain clearance」(图 1)。该研究在不损害脑实质的情况下，通过双向神经元扰动同时探测脑部类淋巴系统的流入和流出，并利用经颅光遗传学、MRI 扫描、多重电生理学和荧光分子追踪等多种方法，证明了有节律的神经元振荡是 CSF-ISF 灌流和大脑废物清除的主要组织者。这项研究首次提出，神经元是大脑清除的主要组织者，这一基本原理为利用神经动力学增强脑清除提供了新的可能性!

  图 1 相关研究(图源：[1])

  为了探究神经元活动与脑清除率之间的关系，研究人员基于氯胺酮麻醉模型发现在氯胺酮麻醉下，德尔塔波(0.5−4.0 Hz)在顶叶和额叶中都明显增强。值得注意的是，大振幅慢速振荡与高频离子波交织(10−50 Hz)是海马场电位的主要形式(图 2)。为了捕获 CSF-ISF 的灌流，研究人员使用低分子量示踪剂在氯胺酮麻醉下注射引入 CSF，结果发现化学遗传学抑制阻碍了 CSF 向海马体的渗透。

  图 2 大脑 CSF 灌流需要在氯胺酮麻醉期间神经元的离子动力学(图源：[1])

  此外，为了研究各个神经元尖峰放电和神经元群活动之间的协调关系，研究人员还在不同的大脑状态下平均化了尖峰放电触发的场电位。结果表明，在氯胺酮麻醉下来自同一神经元单元的放电与场电位的大波动同步。为了进一步确定这些场电位动力学是否真正由神经元驱动，研究人员还通过化学遗传学的方法并给予 uPSEM792 实现对海马神经元活动的特异性抑制，结果表明发现在 uPSEM792 处理的表达 GFP(对照)的小鼠中，两个半球的海马中保留了相当数量的分子(图 3c)。另外，在流出阶段神经元活动的化学遗传学抑制导致海马中捕获的分子数量也显著增加(图 3d)。除此之外，研究人员也发现氯胺酮麻醉下产生的节律性神经元活动是大脑 CSF 灌流的先决条件，即神经元活动不仅是 CSF 进入大脑所必需的，并且也是大脑进行有效废物清理所必需的。

  图 3 神经活动的化学遗传学抑制损害大脑废物清除(图源：[1])

  总体而言，该项研究揭示了节律性神经元振荡在 CSF-ISF 灌注和脑清除中发挥重要作用，同时也证明了在大脑间质液中神经网络协调个体神经元的动作电位以产生大幅度、有节奏和自我延续的离子波。研究人员指出，了解这些离子波是如何组织大脑全局和局部的流体动力学的，将是未来神经科学和脑科学研究的主要方向之一。总而言之，该研究首次阐明了神经元是大脑清除的主要组织者，为利用神经动力学增强脑清除提供了重要依据与新的可能性!

  参考资料：

  [1] Jiang-Xie LF, et al. Neuronal dynamics direct cerebrospinal fluid perfusion and brain clearance. Nature. 2024 Mar; 627(8002): 157-164.