细胞生长和增殖的代谢调控
原创 发布时间:2023-01-16 浏览次数: 51 来源: 牛沁雅

核心提示:与单细胞生物体不同,单细胞生物体直接从环境中感知和收集营养物质,后生动物细胞通常不以细胞自主的方式吸收营养物质。


  细胞新陈代谢是一切生物活动的基础。支持细胞生物能量学和生存的分解代谢过程已经被广泛研究。相比之下,细胞如何改变自己的新陈代谢以支持合成生物量的积累还不太清楚。细胞增殖需要细胞内生物量的积累,如蛋白质和脂类,以产生子代细胞。同时,必须进行DNA复制才能传递遗传信息。因此,蛋白质、脂类和核酸的净生产对于成功的细胞分裂是必不可少的。这些大分子的生物合成主要是通过各种营养来源的获取和利用的细胞代谢途径网络实现。因此,表征这些细胞生物合成途径的基本原理可以为理解细胞的生长和增殖提供重要的见解。

  与单细胞生物体不同,单细胞生物体直接从环境中感知和收集营养物质,后生动物细胞通常不以细胞自主的方式吸收营养物质。在动物细胞中,营养的获取主要由生长因子信号传导。然后,营养物质的定向吸收刺激细胞内的营养感知激酶,建立信号级联,将营养物质从分解代谢途径重定向到合成代谢途径。

  作者研究了当细胞被生理信号指示增殖时,例如在组织再生的背景下,当细胞获得刺激细胞增殖的致癌基因突变时,营养吸收和利用的调节。强调了在动态平衡过程中葡萄糖摄取(图1)、氨基酸获取(图2)、脂肪(图3)和核苷酸(图4)合成的调节细胞增殖,考虑细胞如何在营养匮乏的环境中保持生长。


  图1 葡萄糖的摄取和利用。为了支持细胞的生长和增殖,正常细胞中的生长因子信号通路或癌细胞中的癌基因突变都会促进葡萄糖的摄取,这可能会使生长信号通路持续活跃。葡萄糖是氧化代谢的能量生成途径中的重要碳源,为线粒体中的三羧酸(TCA)循环和随后的氧化磷酸化提供燃料。在增殖细胞中,葡萄糖代谢的中间产物通常从糖酵解和TCA循环(虚线箭头)中转移出来,用于生物合成目的,如生产核苷酸、氨基酸和脂肪酸。TCA循环通过涉及谷氨酰胺的逆转录反应保持活跃,谷氨酰胺不仅支持合成反应,还补充从周期转移到支持合成代谢的TCA循环中间产物。作为有氧糖酵解的结果,很大一部分葡萄糖碳也转化为乳酸并分泌。与癌症相关的适应以红色突出显示。GLUT1,葡萄糖转运蛋白1;MCT,单羧酸转运蛋白。


  图2 氨基酸传感和采集。细胞内的氨基酸水平可以通过增加氨基酸转运体的表达和细胞膜滞留来增加,发生在生长因子介导的受体酪氨酸激酶(RTK)信号的下游。此外,雷帕霉素复合物1(mTORC1)的机制靶点是感应生长因子信号和氨基酸,通过激活蛋白质翻译来促进氨基酸的利用。CASTOR1、Sestrin-2和SAMTOR分别是精氨酸、亮氨酸和蛋氨酸(通过S-腺苷蛋氨酸(SAM))的氨基酸传感器蛋白。这些传感器控制GATOR2-GATOR1复合体的活性,负向调节RAG GTP酶的活性,从而抑制mTORC1对溶酶体的定位和激活。这些感应器的抑制功能在它们所感知的氨基酸的存在下被减弱,导致mTORC1的激活。当氨基酸水平较低时,一般控制GCN2被被不带电荷的tRNA的增加所激活,并导致全球蛋白质翻译的抑制(未示出)。矛盾的是,GCN2的激活导致激活转录因子4(ATF4)的表达增加。ATF4介导一种完整的应激反应,包括调节氨基酸摄取、合成和利用(翻译)的基因上调,最终支持细胞适应和从应激中恢复。注意,ATF4增加了各种tRNA合成酶的表达,使细胞能够更好地捕获有限数量的细胞氨基酸进行蛋白质翻译,这有助于产生在应激适应和恢复中至关重要的蛋白质。细胞还可以通过胞外蛋白的大吞噬作用和溶酶体的降解来获得氨基酸。巨噬细胞的利用被mTORC1抑制,并通过致癌的RAS和PI3K途径在癌症中被促进。某些癌症也与磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)上调有关,导致丝氨酸合成增加。这些癌症依赖PHGDH生长,干扰新的丝氨酸生物合成可以作为一种潜在的癌症治疗策略进行探索。与癌症相关的适应以红色突出显示。天冬酰胺合成酶;PSAT1,磷酸丝氨酸转氨酶1;RHEB,脑中富含RAS的同源物;TSC,结节性硬化症复合体;x(C)(−),半胱氨酸-谷氨酸逆向转运体。


  图3 脂肪酸合成。脂肪酸可以通过脂蛋白脂酶(LPL)和脂肪酸转位酶的活性从环境中(例如从循环中)吸收。此外,脂肪酸的合成可以从头开始。生长因子信号通过重定向柠檬酸(虚线箭头)远离三羧酸(TCA)循环,促进葡萄糖用于脂肪酸合成。AKT激活导致脂肪酸合成增加,部分是通过促进ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的活性。乙酰辅酶A羧基酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FASN)都参与了脂肪酸合成的早期步骤,导致棕榈酸酯的形成。这些酶已被证明在癌症中升高,因此是癌症治疗的潜在靶点(在红色方框中突出显示)。饱和脂肪酸的产生需要与不饱和脂肪酸的产生平衡,以避免内质网(ER)应激,内质网应激是由于饱和脂肪酸在细胞(包括内质网)膜上的积累而引起的,从而破坏膜的动态平衡。这种平衡部分是通过调节依赖氧和铁的酶,硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)来实现的。注意,乙酰辅酶A作为组蛋白和各种非组蛋白乙酰化的底物。这一联系已被证明是细胞协调代谢状态与基因表达和蛋白质活性的重要机制。Glut1,葡萄糖转运蛋白1;RTK,受体酪氨酸激酶。


  图4 嘧啶和嘌呤核苷酸的合成。核苷酸合成是细胞增殖的关键,因为它是DNA复制、基因转录和核糖体生物生成所必需的,而从细胞外来源的核苷酸摄取可以忽略不计。核苷酸生物合成涉及多种代谢途径,需要使用各种底物作为碳和氮源,包括叶酸循环的氨基酸和代谢物(嘧啶和嘌呤化学结构中碳和氮的颜色对应于贡献源)。嘧啶的合成通过正向调节氨甲酰磷酸合成酶II、天冬氨酸转氨酰基酶和mTROC1下游的二氢转氨酶(CAD),以及与ATP的产生和能量代谢(ETC通过二氢甲酸脱氢酶(DHODH)的活性,以红色突出显示,已被认为是潜在的癌症治疗靶点)而与氨基酸代谢相交。嘌呤合成受雷帕霉素复合体1(mTORC1)机制靶点刺激线粒体叶酸循环的间接调节。此外,关键的能量感受器AMP激活的蛋白激酶(AMPK)通过抑制磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)的活性来负向调节嘌呤的生物合成。这使得根据细胞能量代谢微调核苷酸合成成为可能。IMPDH,单磷酸肌苷脱氢酶;PRPP,磷酸核糖基焦磷酸;QH2,二羟基苯二酚;核糖-5-P,核糖5-磷酸;RPA,磷酸核糖胺;THF,四氢叶酸。


  图5 与细胞外环境的代谢相互作用。增殖细胞和微环境之间存在着广泛的代谢相互作用。在癌细胞和肿瘤微环境的情况下,癌细胞接收代谢信号信号,例如来自生长因子的信号,这些信号可以由渗透的免疫细胞提供。这些线索改变了它们的代谢程序,以支持生物合成和生长(图1-4)。低氧(低O2水平)是实体肿瘤的一个标志,它通过激活低氧诱导因子1α(HIF1α)进一步促进新陈代谢的重新连接,HIF1除其他功能外,还促进有氧糖酵解和乳酸产生。癌细胞分泌的乳酸会对周围环境产生影响。例如,癌细胞衍生的乳酸被证明可以诱导血管内皮生长因子(VEGF)的分泌,从而促进血管生成,增加癌症扩散的可能性。癌细胞还直接从环境中获取营养物质,包括葡萄糖、氨基酸和大分子,如通过整合素受体介导的内吞作用的细胞外基质(ECM)成分,以及通过大吞噬作用获得的其他细胞外蛋白质和溶血磷脂。特化成纤维细胞被称为癌症相关成纤维细胞(CAF),在癌症中起着特别重要的作用。CAF具有通过ECM沉积和自噬机制支持癌细胞生长的能力。癌症环境中存在的CAF和其他基质细胞的自噬可导致释放可被癌细胞吸收和利用的营养物质,如氨基酸(例如,作为蛋白质合成或生物能量学的构建块)。GLUT1,葡萄糖转运蛋白1;MCT,单羧酸转运蛋白;RTK,受体酪氨酸激酶;转化生长因子β,转化生长因子β。


  图6 维持增殖细胞的氧化还原动态平衡。由于高糖酵解率和相关的生物合成反应,增殖细胞面临NADH/NAD+比率升高的问题,因此,在细胞增殖过程中,维持氧化还原动态平衡是至关重要的。维持NADH/NAD+比率的机制包括苹果酸-天冬氨酸穿梭,它再生细胞质NAD+以维持通过生物合成途径的持续流动。此外,乳酸产量的增加支持NAD+的再生。同时,增殖细胞面临的问题是产生更多的活性氧(ROS),主要来源于线粒体中的电子传递链和NADPH氧化酶(NOXs)。过量的ROS会引起氧化应激,从而抑制细胞的增殖和存活。因此,增殖的细胞需要有效的抗氧化系统来抵消ROS的破坏性活动。两个关键的细胞抗氧化防御系统包括硫氧还蛋白系统(未显示)和谷胱甘肽系统。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸合成的。谷氨酰胺通过供应谷氨酸和促进胱氨酸摄取来重要地调节这一过程。此外,NADPH是有效的ROS解毒所必需的,因为它参与从其氧化形式(未示出)生成还原型谷胱甘肽(对ROS具有活性)。NADPH由磷酸戊糖途径中糖酵解中间产物的转化和叶酸途径中线粒体丝氨酸代谢提供。抗氧化剂防御已被证明对癌细胞存活和肿瘤生长非常重要。例如,癌细胞被证明依赖谷胱甘肽的合成,并上调线粒体叶酸途径(以红色突出显示)。MCT,单羧酸转运蛋白;THF,四氢叶酸;x(C)(−),胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白。

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