基因变异可能会破坏髓磷脂的生成
转载 发布时间:2022-11-23 浏览次数: 40 来源: 生物通

核心提示:APOE4变异导致为神经元制造保护性脂肪鞘的细胞内胆固醇积聚,这可能有助于解释它在神经退行性变中的作用。


  APOE4变异导致为神经元制造保护性脂肪鞘的细胞内胆固醇积聚,这可能有助于解释它在神经退行性变中的作用。

  体外少突胶质细胞前体与神经元共培养,髓鞘碱性蛋白呈绿色。APOE3细胞(左)显示髓磷脂最多和APOE4细胞(中)显示髓磷脂减少的迹象,用环糊精处理的细胞似乎能促进髓磷脂的形成(右)

  在阿尔茨海默病的受害者中,40%到65%的人有一种名为APOE4的基因变体。科学家们早就知道这种变异会显著增加患神经退行性疾病的风险,特别是当一个人从父母双方继承了APOE4的副本时,但他们仍在学习解释APOE4作用的分子机制。

  11月16日发表在《Nature》杂志上的一项研究表明,APOE4可能导致阿尔茨海默症的一种方式是导致胆固醇在少突胶质细胞内积累,降低细胞执行其主要功能的能力:产生保护神经元并帮助它们传递信号的脂肪髓鞘。研究进一步发现,在携带APOE4的小鼠中,清除堵塞的胆固醇——髓磷脂的主要成分——并允许这种物质穿过细胞膜,部分恢复了髓磷脂的生成并改善了认知能力,这表明这是对抗阿尔茨海默症的一个治疗靶点。

  “他们表明,载脂蛋白E所做的一件事是,它似乎影响少突胶质细胞的脂质代谢,这在以前没有被描述得那么多,”圣路易斯华盛顿大学的神经学家David Holtzman说,他没有参与这项研究。Holtzman说,其他人已经证明APOE4可以影响许多不同细胞类型的脂质和胆固醇,特别是小胶质细胞和星形胶质细胞,“但据我所知,还没有人真正特别关注过少突胶质细胞。”

  “许多生物通路都受到APOE4的干扰,”该研究的合著者、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的神经科学家Li-Huei Tsai说。因为APOE基因编码了一种负责在细胞间运输脂质的蛋白质,Tsai说,研究人员决定专注于这种变异是如何破坏胆固醇和其他脂质的代谢的。

  通过转录组分析,研究人员比较了阿尔茨海默病患者和非阿尔茨海默病患者死后的脑组织,并测量了那些APOE4变体为0、1或2份的人的各种基因表达水平,结果显示“APOE4对基因表达有巨大影响,”Tsai说,特别是对许多影响脂质的基因。她说,通过对少突胶质细胞进行类似的分析,发现与制造胆固醇相关的基因在细胞中显著上调,而与制造髓磷脂相关的基因则下调。

  “我们从基因表达数据中看到的是违反直觉的,”该研究的合著者、麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室的计算生物学家Manolis Kellis说,并补充说,因为基因组的调控方向不同,信号似乎不匹配。

  为了深入研究这一奥秘,研究人员对携带至少一种APOE4或APOE3基因的人的脑组织进行了脂质分析。APOE4或APOE3是最常见的APOE基因变体,与患阿尔茨海默症的风险增加无关。结果表明,APOE4大脑中胆固醇酯的水平更高,Tsai说,胆固醇酯是已知在细胞内积累的不溶性胆固醇。当研究人员对APOE4纯合子的人类和小鼠脑组织进行染色时,他们发现胆固醇液滴在两者的少突胶质细胞内积累。同时,在含有APOE3的样本中,胆固醇在细胞外更普遍。

  研究人员开始怀疑APOE4变体阻碍了胆固醇通过少突胶质细胞膜的运输。想象少突胶质细胞像髓磷脂打印机一样工作,新兴的假设是,这些细胞有大量的墨水(胆固醇),但墨水被卡在墨盒里,

  为了验证APOE4与髓磷脂生成减少的关系,研究人员进行了各种各样的实验。首先,他们诱导多能干细胞形成少突胶质细胞(少突胶质细胞的前体),然后将其与实验室诱导的神经元共培养。Tsai说,通常情况下,这些共培养的少枝胶质细胞在几周内开始形成髓磷脂。研究人员在APOE3共培养中注意到了这种影响,“但在APOE4共培养中,我们看到了大大减少……髓磷脂基本蛋白的特征,”这表明髓磷脂的产生较少。脑组织的透射电镜也显示,携带APOE4的小鼠有髓鞘轴突的神经元更少,且有髓鞘的神经元鞘比携带APOE3的小鼠更薄。

  然后,研究小组尝试在体外和APOE4小鼠中使用环糊精(一种已知可以减少细胞内胆固醇积累的药物)来减少胆固醇积累并恢复髓磷脂的生成。用环糊精处理APOE4少突胶质-神经元共培养两周后髓鞘增加到接近APOE3共培养的水平。研究人员在8周内每周给小鼠皮下注射两次这种药物,然后将它们的脑组织与未接受APOE4治疗的小鼠进行比较。在接受治疗的小鼠中,少突胶质细胞内积累的胆固醇减少了,研究人员观察到细胞外髓鞘碱性蛋白水平提高,这表明治疗改善了胆固醇流动和髓鞘形成。最后,研究人员对老鼠进行了几项认知测试,“我们看到的是,确实,它提高了认知能力”。

  Holtzman说,他希望看到其他人证实这一结果,他还不相信这些发现与人类临床相关。“关于APOE4如何改变阿尔茨海默病的风险,它有很多机制,”他说,“我不确定这是否是其中一个重要的机制。这真的很难判断。”他说,胆固醇和髓磷脂的变化有可能导致与阿尔茨海默病相关的衰退或退化,“但我们知道,APOE还做了很多其他事情,对阿尔茨海默病的病理有巨大影响,而这些影响与这些发现无关。”

  虽然APOE4与患阿尔茨海默氏症的风险增加和症状出现后认知能力急剧下降有关,但“只有在阿尔茨海默氏症病理存在的情况下,才能看到APOE4对阿尔茨海默氏症的这些影响”,特别是大脑中淀粉样斑块的典型积累或神经元内tau蛋白缠结。他补充说,目前还不知道APOE4会影响没有阿尔茨海默病的成年人的髓磷脂水平,据他所知,还没有人调查过这种可能性。因此,在没有阿尔茨海默病的APOE4小鼠中,发现髓磷脂减少和环糊精介导的髓磷脂和认知功能恢复可能与人类临床相关,也可能不相关,他说。

  Tsai通过电子邮件解释说,过去的功能磁共振成像研究将基因变异与白质减少联系起来,白质主要由有髓神经轴突组成。她补充说,她和她的同事的工作强调了研究阿尔茨海默症风险机制的必要性,这些机制可能在疾病和认知能力下降开始之前就开始了。她说:“我们的研究结果表明治疗干预的机会更早。我认为这正是这项研究的有趣之处。”

  Tsai说,她的实验室不会参与任何潜在的临床试验,以探索环糊精是否有助于减轻阿尔茨海默症患者的症状。相反,她和她的同事将继续研究基因变异导致少突胶质细胞阻塞效应背后的机制。“我们对(胆固醇)如何到达那里了解得越多,就会出现更多潜在的药物发现靶点。”

  参考文献

  APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes

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